פלורוקינולונים: התפתחות של עמידות ל- TMP-SMX במצבים של פיילונפריטיס הביא לכך שכיום הקו הראשון בטיפול בפיילונפריטיס אצל מבוגרים הוא פלורוקינולונים. לא תמיד יש צורך באשפוז וניתן לתת את התרופות בבליעה- נמצא כי נטילת ציפרופלוקסצין למשך שבעה ימים במקרים של פיילונפריטיס פשוט יעיל במסגרת טיפול בבית ולא תחת אשפוז.
טיפול על ידי TMP-SMX (למשך 14 יום) יעיל אף הוא למקרים של פיילונפריטיס שאיננה מורכבת, זאת במידה והחיידק רגיש לטיפול זה. ניתן לתת בנוסף צפטריאקסון תוך ורידית בתחילת הטיפול במידה ולא ידועה הרגישות של החיידק. אופציות נוספות לטיפול תוך ורידי כוללות טיפול באמינוגליקוזידים, צפלוספורינים וקרבפנם.
שימוש באנטיביוטיקה ממשפחת הפניצילינים והכוללת בנוסף מעכב של בטא לקטאמאז (למשל, טזוצין, אוגמנטין וכו') יכולה להיות אצל חולים הכוללים סיפור חוזר של פיילונפריטיס או טיפול שנעשה לאחרונה.
